抗逆转录病毒疗法（ART）显著提高了HIV 感染者的预期寿命。然而，在人类 HIV 感染和猕猴猴免疫缺陷病毒感染中，ART 中断后病毒复制几乎总会反弹，这归因于携带整合的、具有复制能力的病毒的潜伏感染细胞（即病毒储存库）的长期存在。解决 “HIV 储存库问题” 是实现 HIV感染治愈（或至少实现持续缓解）的关键。
近日，埃默里大学Guido Silvestri通讯在《Nature reviews immunology》发表perspective“Immune-mediated strategies to solving the HIV reservoir problem”，讨论了解决 HIV 储存库问题的免疫介导策略。
CD8＋T 细胞在 HIV 储存库的相关过程中发挥着复杂作用。CD8＋T细胞具有细胞毒性和非细胞毒性两种功能。细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）作为 CD8＋T细胞的一个亚群，能够通过 T 细胞受体识别由 MHC I 类分子呈递的病毒肽，进而识别并杀死 HIV 感染细胞。它们释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，触发感染细胞凋亡。然而，在许多 HIV 感染者中，CTLs 的有效性受到限制。病毒突变会导致其逃避免疫识别，免疫进行性耗竭、由于 CD4＋T细胞耗竭导致的 T 细胞辅助功能丧失，以及感染细胞上 MHC-I 分子的下调，都会阻碍 CTL 介导的病毒控制。
出人意料的是，CD8＋T细胞还具有一种非细胞毒性功能，能够使 HIV/SIV 转录沉默。这种不依赖 MHC 限制的沉默作用在 ART 期间可能会反常地促进病毒持续存在，因为它阻止了可被免疫效应细胞检测到的病毒抗原的产生。体内研究表明，敲除 CD8＋T细胞可以增强某些药物的潜伏期逆转效果，这表明这种非细胞毒性功能会影响HIV 储存库的大小和稳定性。
天然免疫细胞，包括髓系细胞、自然杀伤（NK）细胞和天然淋巴细胞（ILCs），也会对 HIV 储存库产生影响。髓系细胞，如巨噬细胞和树突状细胞（DCs），可以被 HIV 感染并充当病毒储存库。大脑、肺和淋巴组织等部位的巨噬细胞寿命较长，在感染 HIV 后对凋亡具有抗性，这有利于病毒传播。DCs 虽然感染频率低于 CD4＋T细胞，但在启动适应性免疫反应中至关重要。它们可以将 HIV 抗原呈递给 CD4 ＋和 CD8＋T细胞，并产生调节免疫细胞的细胞因子。
NK 细胞通过多种机制靶向HIV/SIV 感染细胞，包括分泌干扰素 -γ（IFNγ）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、释放细胞毒性颗粒和死亡受体信号通路。HIV 感染细胞常常下调 MHC-I 分子以逃避 CTL 检测，这使得它们更容易受到 NK 细胞介导的杀伤。ADCC 是NK 细胞识别并杀死被特异性抗体标记的 HIV 感染细胞的重要机制，也是 NK 细胞影响储存库大小的重要方式。此外，NK 细胞产生的细胞因子可以增强整体免疫反应。
ILCs 主要存在于黏膜表面，在调节免疫反应和维持组织内环境稳定方面发挥作用。在 HIV 感染的情况下，黏膜淋巴组织的破坏会导致 ILC 耗竭。在促炎环境中，ILCs 可能会分泌细胞因子，促进免疫激活和炎症反应，这可能会促使 HIV 储存库的维持或扩大。
在基于免疫的 HIV 治愈干预措施方面，识别 HIV 感染细胞的特异性标志物仍然具有挑战性。潜伏期逆转剂（LRAs）目前是靶向潜伏感染细胞的主要方法，但大多数有前景的 LRAs 都面临安全问题、反应不一致或在最大耐受剂量下活性有限等问题。
广泛中和抗体（bnAbs）已作为抗储存库干预措施进行测试。尽管它们可以预防 HIV 感染，并抑制对抗体敏感的病毒的病毒血症，但其抗储存库效果仍不确定。将bnAbs 与 LRAs 联合使用可能是一种潜在策略，研究表明在动物模型中这种联合使用在减小储存库大小方面有一定效果。CD4 模拟物可以使 HIV 感染细胞对ADCC 敏感，在临床前模型中也显示出减小储存库大小的潜力。
总之，宿主免疫反应对 HIV 储存库具有复杂且多方面的影响。了解这些免疫与储存库之间的相互作用，对于开发有效的基于免疫的策略来治愈 HIV 感染至关重要。未来的研究应侧重于进一步阐明这些机制，并优化基于免疫的干预措施，以克服 HIV 储存库带来的挑战。
https://doi.org/10.1038/s41577-025-01136-7
内容来源于：immunity速读
