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文章原名为“在慢性 HIV-1 感染期间开始接受长期联合抗逆转录病毒治疗的个体的CD4⁺T 细胞中有效且有针对性的潜伏期逆转”，作者为Minh Ha Ngo等人。文章于2024年3月26日发布在《新兴微生物与感染》上。

这篇文章探讨了一种新的HIV-1治疗策略，即使用一种称为HLP的多价HIV-1衍生的病毒样颗粒来激活和清除人体内潜伏的HIV-1病毒。通过对来自不同国家的32名已经在接受长期联合抗逆转录病毒治疗（cART）的HIV-1感染者的样本进行处理，研究者发现HLP能够特异性地针对并激活携带潜伏HIV-1的CD4⁺T 细胞，导致的HIV-1释放量远超过传统的激活方法。

此外，HLP还能促进身体产生针对HIV-1的免疫反应，有助于清除被激活的病毒。研究结果显示，HLP提供了一种针对性强、成本效益高的HIV-1治愈策略，为全球数百万HIV-1感染者带来了新的希望。

摘要

到目前为止，我们还没有找到一个既经济又有效的方法来治愈 HIV-1。现有的大部分旨在唤醒休眠状态中的 HIV-1 的药物（我们称之为“潜伏期逆转”药物，简称 LRAs）并不特别针对隐藏的 HIV-1，而且在早期的试验中表现不佳。我们通过一个特制的多价 HIV-1 衍生病毒样颗粒（简称 HLP），对来自乌干达、美国和加拿大的 32 名长期使用联合抗逆转录病毒治疗（cART）的 HIV-1 感染者进行了治疗测试。

发现即便这些人已经接受了 5 至 20 年的稳定 cART 治疗，HLP 仍能有效定位到携带休眠 HIV-1 的 CD4⁺T  细胞，并且能使这些细胞释放出的 HIV-1 量比传统的刺激方法多出上百倍，比化学药物的激活方法多出上千倍。HLP 不仅释放出了多样性的、能够复制的 HIV-1 病毒，而且这些病毒来自于那些正在接受 cART 治疗的人。这一发现意味着，HLP 提供了一种精准的方法，能够唤醒 HIV-1 感染者体内大部分休眠状态的病毒，展现了治疗 HIV-1 新的希望。

导言

尽管联合抗逆转录病毒治疗（cART）能够长期有效地控制HIV-1病毒量，使得感染者的病毒负荷保持在较低水平，但治愈HIV-1的希望仍未成为现实。问题在于，即使在接受cART治疗的人体内，仍然存在着一种称为"潜伏库"的现象，这是HIV-1病毒隐藏在宿主细胞内部，整合进细胞的DNA中，形成一种静默状态，使得病毒能够逃避免疫系统的检测和现有药物的作用。

在感染过程中，HIV-1依赖于活化的CD4⁺T 细胞进行复制和传播。这个过程是通过抗原呈递细胞上的MHC-II向T细胞受体展示抗原来介导的。然而，当T细胞从活化状态转变为记忆T细胞的过程中，偶尔会携带HIV-1的前病毒DNA转入潜伏状态。尽管最近的研究在某些髓样细胞类型中描述了HIV-1前病毒的存在，但记忆CD4⁺T 细胞群体似乎仍是潜伏病毒复发的主要细胞库。

要实现不依赖cART的缓解或治愈，治疗策略需要针对那些携带潜伏库的细胞，以激活并杀死剩余的能够复制的HIV-1。在接受稳定cART治疗的个体中，潜伏的整合HIV-1主要发现在人类染色质的转录沉默区域。尽管通过药物诱导细胞mRNA转录观察到了HIV-1潜伏期逆转的微小但显著效果，包括全局T细胞激活剂、异染质去凝聚剂、Toll样受体、表观遗传阅读器抑制剂和细胞信号级联调节剂等，但这些化学疗法药物在临床试验中的效果很小，因此这种测试已基本上停止。

为了解决广谱转录激活剂的有限成功，研究转向识别标记携带潜伏HIV-1的少量T细胞的生物标志物，希望开发出一种针对性治疗策略。近期的一项研究描述了在表达CD44、CD28、CD127和释放IL-21的记忆CD4⁺T 细胞中，潜伏HIV-1库的富集，但将这些发现与针对性治愈治疗联系起来将是一项挑战。

早期研究表明，在cART之前，复制的HIV-1主要存在于HIV-1特异性而不是其他抗原特异性CD4⁺T 细胞中。我们的治疗方法基于（1）在cART期间，潜伏的HIV-1将在其转变为记忆细胞库期间仍主要存在于HIV-1特异性CD4⁺T 细胞中；（2）在激活TCR基于的细胞信号传递时观察到HIV-1潜伏期的最高水平。

因此，我们开发了一个HIV-1病毒样颗粒（HLP）作为一种“冲击-杀死”生物治疗剂，它通过它们的HIV-1特异性TCR来靶向并激活CD4⁺T 细胞。考虑到不同的HLA II类受限的CD4⁺T 细胞在个体感染中识别和响应不同的HIV-1肽段，我们已经构建、生产并验证了一种安全的多价HLP，代表了大约95-98%的所有HLA II类受限的HIV-1肽段。

结果

在这项研究中，科学家们探讨了针对长期接受联合抗逆转录病毒治疗（cART）的HIV-1感染者的CD4⁺T 细胞中的HIV-1潜伏感染进行有效和针对性逆转的方法。他们使用一种多价的HIV-1衍生的病毒样颗粒（HLP）处理了来自美国、加拿大和乌干达的32名HIV-1感染者的样本。

这些人在慢性感染期间开始了cART治疗，并且在接受稳定cART治疗5至20年后，HLP能够针对携带潜伏HIV-1库的CD4⁺T 细胞，导致的HIV-1释放量比通过常见的回忆抗原高出100倍，比通过化疗性潜伏逆转剂（LRAs）高出1000倍。HLP诱导的HIV-1释放呈现出高度的遗传多样性，表明在cART治疗期间，HLP可以激活个体中大部分潜伏的HIV-1病毒。

此外，相较于在HIV-1感染早期接受治疗的个体，那些在慢性感染期间开始接受cART治疗的个体使用HLP能够获得更多的病毒激活和释放，意味着HLP在处理长期感染HIV-1的个体时可能特别有效。

研究还比较了HLP与临床相关的潜伏逆转剂（LRAs），如HDAC抑制剂和PKC激动剂的效果，发现HLP诱导的潜伏HIV-1逆转效果显著优于这些化学疗法药物。

这表明，HLP提供了一种针对性强且成本效益高的生物治疗方法，有可能通过简单的肌肉注射来实现HIV-1的治愈或缓解，为全球数百万接受稳定cART治疗的HIV-1感染者提供了新的希望。

讨论

科学家们深入分析了他们的发现对HIV-1治愈研究领域的意义，并提出了未来研究的方向。他们指出，虽然联合抗逆转录病毒治疗（cART）能够有效控制HIV-1的复制，但无法清除体内的HIV-1潜伏库，因此寻找有效的治愈方法仍然是全球HIV研究的重要目标。他们使用的多价HIV-1衍生的病毒样颗粒（HLP）在激活潜伏HIV-1方面显示出了前所未有的效果，特别是在那些在慢性感染阶段开始接受cART治疗的个体中。

科学家们认为，HLP能够特异性地针对携带潜伏HIV-1的CD4⁺T 细胞进行激活，是因为这些细胞在HIV-1感染过程中扮演了关键角色。他们还发现，HLP激活的HIV-1显示出高度的遗传多样性，这表明即使在长期的cART治疗后，HIV-1仍然能在这些潜伏库中积累遗传变异。

研究者强调，HLP不仅能够有效激活潜伏的HIV-1，而且还能促进身体产生针对HIV-1的免疫反应，这可能有助于清除被激活的病毒。因此，他们认为HLP具有成为一种经济实惠、有效的HIV-1治愈策略的潜力，特别是对于那些生活在低收入国家的HIV-1感染者来说，这一点尤为重要。

最后，科学家们讨论了HLP作为一种潜在的治愈策略需要进一步研究的方向，包括评估其安全性、有效性以及如何最佳地将其与现有的cART治疗相结合。他们强调了持续探索和开发新的HIV-1治愈策略的重要性，以实现终结全球HIV/AIDS大流行的目标。

注释：

HIV-1: Human Immunodeficiency Virus Type 1，人类免疫缺陷病毒类型1，是导致艾滋病的主要病原体之一。

HLP: 指代一种特定的多价HIV-1衍生病毒样颗粒的缩写。这种颗粒被设计用于激活体内潜伏的HIV-1病毒，使其能被免疫系统识别和清除。

cART: Combined Antiretroviral Therapy，联合抗逆转录病毒治疗。这是目前治疗HIV感染的标准方法，通过组合使用多种抗逆转录病毒药物来控制病毒复制。

LRAs: Latency Reversal Agents，潜伏逆转剂。这类药物可以激活体内的潜伏HIV-1病毒，使之从细胞中释放出来，从而可以被免疫系统或药物清除。

HDACi: Histone Deacetylase Inhibitors，组蛋白去乙酰化酶抑制剂。这类药物通过影响染色质结构，能够促进包括HIV在内的潜伏病毒的表达。

PKC: Protein Kinase C，蛋白激酶C。在HIV治疗研究中，PKC激动剂被研究作为潜伏逆转剂，因其能够激活HIV-1的表达。