“衔尾蛇”
赋予我们保护的免疫系统，也是造成伤害的凶手——“衔尾蛇”：象征所有事物的两极观念，既相融合又包藏对立。 免疫系统以抗原受体库交织而成“防御网”，一方面需要足够细致，不“遗漏”任何病原体；一方面又要足够宽容，不损伤自身分毫。 “将在外，君命有所不受” 喷嚏、流涕、乏力……感冒病毒本身并不会直接导致这些症状，大多数症状(喷嚏、流涕等）都是免疫系统“对付”病毒做出的炎症反应——成功清除的每一次感染，也是另一些风险的开始。 感觉很糟糕的感冒还是免疫应答相对无害的例子，更严重一些，比如自身免疫性疾病，则让很多人吃尽了苦头——免疫系统对感染过度反应，更糟糕的是它受了误导而攻击我们自身。 极具“杀伤性”的免疫细胞，自然要将防“误伤”放在首位，这些细胞在成熟过程中即必须学会分辨“自我”与“非我”，称为中枢耐受；“大学毕业”后，还有另一套机制“约束”，称为外周耐受。 然而，微妙的“平衡”可被感染“摧毁”，炎症是，暴怒免疫系统甚至会错误攻击“自己”——针对中性粒细胞的自身抗体可导致轻度化脓性细菌感染引起的外周中性粒细胞减少症；针对补体系统分子C3转化酶的自身抗体可降低补体水平并降低潜在的严重细菌感染……新冠肺炎时，抗干扰素抗体往往与严重结局有关。 来源：Nature Immunology volume 25, pages743–754 (2024) HIV感染 HIV的特点是它们携带的遗传物质是单链RNA(ssRNA)，同时还携带劫持靶细胞遗传机制进行自我复制的必要成分，它选择性地感染CD4细胞，破坏细胞稳态，T细胞计数会迅速下降、病毒血症进入上升期，免疫力受损——HIV在感染特定个体的过程中会随着时间的推移积累遗传多样性，使得清除感染患者体内的病毒变得不可行。 实际上CD4计数的下降可以部分归因于免疫清除，感染CD4和相当一部分无辜旁观者被CTL杀伤——削弱了针对病毒的有效免疫，同时也增加了免疫激活。 免疫激活与炎症即是限制感染的关键，也导致疾病进展，包括自身免疫疾病在内。 实际上，与HIV感染相关的自身免疫性疾病的范围似乎出乎意料地广泛，涉及多个器官，例如肺（结节病）、甲状腺（Graves病）、肝脏（自身免疫性肝炎）、结缔组织（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎和其他类型的血管炎、抗磷脂综合征）或造血系统（自身免疫性血细胞减少症）。 问题很复杂，一味的将免疫紊乱“解释”为免疫抑制/免疫缺陷往往造成更大的误解——不正确的归类也使得对风险/获益的评估错的离谱。 来源：Nature Reviews Immunology volume 13, pages412–426 (2013) “自免（勉）” 免疫系统有一整套防备“自身反应”的机制，大多数时候这套机制都可以良好运转确保我们的安全，但它也有薄弱的时候——感染/炎症，我们时常会吃一些免疫反应带来的“苦头”，如果不出意外，总会结束，新冠带来的“刀片嗓”如此，流感带来的“红肿热痛”也是如此。 当感染过于猛烈或难以清除时，“苦头”就可能难以结束——自身免疫疾病一旦发生，往往伴随许久许久…… HIV感染时尤其如此，包括许多广谱中和抗体在内，实际上都是“多反应性”的——中和病毒的同时，也可能带来免疫损伤。 持续紊乱的免疫系统，经不起太多“折腾”，如果错误的“激活”免疫，或许就是慢性化版的TGN1412。 来源：Nature Reviews Drug Discovery volume 9, pages325–338 (2010) 预计到2045年，20-79岁的人将有6.29亿人患糖尿病，而世界将很快进入 HIV感染的第四个十年,缺乏运动和不健康饮食等糖尿病的经典风险因素可能无法完全解释当前的趋势，这表明包括感染/炎症在内的新风险因素也发挥了作用——HIV及其治疗已被确定为潜在诱因。 TIPS：慢性HIV感染期间ART是通过多种机制导致糖尿病发展的最重要风险因素，具体取决于ART，从而导致胰岛素抵抗和炎症状态增加。 不仅HIV感染本身，许多抗病毒药物也直接/间接的影响免疫系统，许多人常常将相对和绝对混淆，将群体与个体混淆——将群体的相对风险/获益视为个体的绝对风险/获益，或许事与愿违的放大了风险敞口。 比如，错误的将自己定义为“免疫抑制”人群，而采纳为该人群制定的疫苗指南。 如果查阅BHV立场声明，或许会更加明确“免疫抑制人群”定义： 诚然，gE糖蛋白/AS01B疫苗有着极佳的保护率，绝大多数人可以从接种中获益，但依然需要明确绝对风险，至少在免疫状态不稳定时，避免刺激免疫或许更安全。 来源：Nature Reviews Immunology volume 24, pages338–357 (2024) 每一次成功的免疫清除，也是另一些疾病的开端，某种意义而言，良好的基础设施才是我们寿命增长的基础——避免感染远比治疗重要。 环境因素（例如感染或个体遗传风险）过度激活免疫细胞，会导致各种自身免疫性疾病，以前如此，当下如此，未来也是如此。 防御风险的根本是基础生物学过程，复杂的事情不应粗暴的易化，良好的生活习惯是最大的获益，任何医疗措施都不应视为“0风险”，更不应将生活方式调整抛开——并不是所有的骨密度下降/骨质疏松/肾损伤都因为TDF；并不是所有的抑郁/焦虑/梦魇都是依非韦伦；并不是所有的疾病都绝对与HIV感染/ART无关…… 思考，而不是盲从；在意生活，自我感觉，而不是自己催眠；为提高而阅读，而不是简单的获取资讯……或许风险敞也会减少。 来源：Heliyon. 2023 Mar 9;9(3):e14377. “医疗，没有逆转乾坤的能力，并不是所有治疗都可以实现治愈，也不是所有病理损伤都可以复原如初。” 参考文献 [1]Casanova, JL., Peel, J., Donadieu, J. et al. The ouroboros of autoimmunity. Nat Immunol 25, 743–754 (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01815-y [2]Roszkiewicz J, Smolewska E. Kaleidoscope of autoimmune diseases in HIV infection. Rheumatol Int. 2016 Nov;36(11):1481-1491. doi: 10.1007/s00296-016-3555-7. Epub 2016 Aug 20. PMID: 27544391. [3]Virot E, Duclos A, Adelaide L, Miailhes P, Hot A, Ferry T, Seve P. Autoimmune diseases and HIV infection: A cross-sectional study. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(4):e5769. doi: 10.1097/MD.0000000000005769. PMID: 28121924; PMCID: PMC5287948. [4]Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. HIV and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2002 Dec;1(6):329-37. doi: 10.1016/s1568-9972(02)00086-1. PMID: 12848988. [5]Modarressi T. Graves Disease in Hiv-Infected Patients. Endocr Pract. 2020 Oct;26(10):1227. doi: 10.4158/1934-2403-26.10.1227. PMID: 33471723. [6]Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. 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